ABSTRACT
Introduction Les formes sévères de COVID-19 comportent à une hyperinflammation systémique intense ;ce qui a justifié des essais thérapeutiques avec des immunomodulateurs régulièrement utilisés chez les patients atteints de maladies systémiques auto-immunes ou inflammatoires Depuis février 2021 où les premières recommandations EULAR sur l’utilisation de thérapeutiques immunomodulatrices dans le COVID-19 ont été publiées [1], de nouveaux essais thérapeutiques ont été réalisés ce qui rend nécessaire une mise à jour ces recommandations. Matériels et méthodes Selon les procédures standardisées de l’EULAR [2], les résultats d’une revue de la littérature systémique réalisée jusqu’au 15 décembre 2020 puis mise à jour jusqu’au 14 juillet 2021 incluant tous types d’études ont été présentés à un groupe de travail multidisciplinaire composé d’experts internationaux comprenant des rhumatologues, des immunologistes translationnels, des hématologues, des pédiatres, des patients et des professionnels de la santé. La mise à jour des recommandations a été discutée et votée par l’ensemble du panel d’experts sur la base des résultats présentés, principalement des essais randomisés contrôlés (ECT) sur différents traitements immunomodulateurs. Résultats La mise à jour comprend deux principes généraux et dix recommandations. Les recommandations concernent uniquement la prise en charge des patients présentant des formes de COVID-19 modérées à sévères ou critiques, faute de preuves suffisantes avec très peu d’ECT concernant les patients asymptomatiques et ceux avec des formes légères de la maladie. Les molécules suivantes ont montré une efficacité dans le traitement de formes modérées à sévères ou critiques du COVID-19. L’association de glucocorticoïdes et de tocilizumab est bénéfique dans les cas de COVID-19 nécessitant une oxygénothérapie et dans les cas critiques de COVID-19. L’utilisation d’inhibiteurs de Janus kinase (baricitinib et tofacitinib) et peut-être d’Ac anti-GM-CSF est prometteuse dans les mêmes populations. Les anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 et l’utilisation de plasma convalescent pourraient trouver une application dans les phases précoces de la maladie et dans certains sous-groupes de patients immunodéprimés. D’autres immunomodulateurs comme l’hydroxychloroquine, la colchicine ou l’anakinra n’ont pas démontré leur efficacité sur la mortalité et ou sur l’aggravation clinique (évolution vers une détresse respiratoire), quel que soit le stade de la maladie. Conclusion Un nombre grandissant d’ECT soutiennent l’efficacité de l’association de glucocorticoïdes et d’autres agents immunomodulateurs tels que le tocilizumab dans le traitement de formes modérée à sévère et critique du COVID-19. De plus, certaines études en cours pourraient confirmer l’efficacité potentielle d’autres approches thérapeutiques comme les inhibiteurs de JAK ou les Ac anti-GM-CSF. L’implication des rhumatologues, en tant qu’experts des maladies inflammatoires et auto-immunes systémiques et des traitements immunomodulateurs est nécessaire dans le design des nouveaux essais cliniques et dans l’élaboration de nouvelles recommandations pour la prise en charge du COVID-19.
ABSTRACT
Background: The cytokine storm syndrome (CSS) associated with COVID-19 pneumonia occurs in up to 20% of the admitted patients causing high morbidity and mortality [1]. In the COVID High-intensity Immunosuppression in Cytokine storm syndrome (CHIC) study [1] we reported that CSS patients, who despite high-dose methylprednisolone (MP) treatment still showed severe respiratory deterioration, received subsequent single dose tocilizumab (TCZ) treatment. Our clinical experience with TCZ, every 4 weeks in RA, where a pre-dose serum concentration of ≥ 1 μg/ml is sufficient to block all interleukin (IL)-6 receptors and thereby induce and maintain clinical remission, prompted further investigation of TCZ pharmacokinetics in patients with COVID-19 CSS [1,2]. Objectives: In this pharmacokinetic study we investigated the clinical-pharmacokinetic rationale for a single TCZ dose in a subset of COVID19 induced CSS patients. Methods: Patients with COVID-19-associated CSS, defined as rapid respiratory deterioration plus at least two biomarker elevations (C-reactive protein (CRP) ≥100 mg/L;ferritin ≥900 μg/L;D-dimers ≥1500 μg/L), received per protocol highdose intravenous MP for 5 consecutive days. If the respiratory condition had not improved sufficiently, TCZ (8 mg/kg, max. 800 mg) single infusion was added on or after day 2[1]. TCZ serum samples were drawn at TCZ day 1, 3 and 10 to assess TCZ serum concentrations with a validated ELISA-method. A nonlinear-mixed effects model was developed based on all concentration time data to characterise TCZ pharmacokinetics (NONMEM). Subsequently individual pharmacokinetic parameters (AUC0-inf, Cmax, time above 1 μg/ml) were estimated and TCZ concentration-time observations were plotted against the individual predicted concentrations to visualize the complete TCZ concentration-time curve. Results: In total, 34 patients with COVID19 induced CSS still showing clinical deterioration upon MP treatment received TCZ per protocol [mean (SD) age: 62 (12) years, 22% female, baseline mean (SD) bodyweight: 87 (17) kg, CRP: 108 (833) mmol/L, ferritin: 1653 (911) μg/L, D-dimers 4462 (7272) μg/L]. TCZ clearance was described by a homogeneous population-kinetics model yielding 87 serum samples. TCZ serum concentrations followed a biphasic course [Distribution volume 5.0 L (3.3-7.3), Area Under the Curve0-∞1st dose (682 (397-913) mg/L∗days), Cmax 137 mg/L (88 -199), half-life (linear) 3.5 days (2.3-4.1)]. In all patients, TCZ serum concentrations remained above the theoretical maximum IL-6 receptor occupancy concentration of 1 μg/ml for at least 12 days, depicted in Figure 1. Conclusion: Based on our study results on the pharmacokinetics of TCZ in patients with severe COVID-19 induced CSS we conclude that the clearance of TCZ is faster compared to RA-patients at steady state. However, our observations indicate that a single dose of tocilizumab in CSS-patients is enough to cover IL-6 mediated hyperinflammation. Restricting TCZ to a single dosage can prevent overtreatment, drug shortage and saves costs, while still maintaining efficacy, as most patients will have overcome their hyperinflammatory period of the CSS after 10-14 days.